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Jun 26, 2023

Un clorzossazone

Scientific Reports volume 13, Numero articolo: 12588 (2023) Cita questo articolo 115 Accessi 1 Dettagli metriche altmetriche L'atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2) è un disturbo da poliglutammina causato da un

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12588 (2023) Citare questo articolo

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L'atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2) è una malattia dovuta alle poliglutammine causata da un'espansione patologica delle ripetizioni CAG nel gene ATXN2. La SCA2 è accompagnata da degenerazione cerebellare e progressivo declino motorio. Le cellule cerebellari del Purkinje (PC) sembrano essere principalmente colpite da questo disturbo. La maggior parte della ricerca sull’atassia si concentra sul declino motorio osservato nei pazienti atassici e nei modelli animali della malattia. Tuttavia, prove recenti provenienti da pazienti e topi atassici suggeriscono che SCA2 può anche condividere i sintomi della sindrome affettiva cognitiva cerebellare. Abbiamo precedentemente segnalato che i topi transgenici specifici per PC SCA2-58Q mostrano un comportamento ansiolitico, un declino della memoria spaziale e uno stato di tipo depressivo. Qui abbiamo studiato l'effetto dell'attivazione dei canali del potassio attivati ​​dal calcio a piccola conduttanza (canali SK) da parte del clorzossazone (CHZ) combinato con l'acido folico (FA) sull'attivazione del PC e anche sui sintomi motori, cognitivi e affettivi nella SCA2-58Q topi. Ci siamo resi conto che la combinazione CHZ-FA ha migliorato il declino motorio e cognitivo nonché le alterazioni dell'umore nei topi SCA2-58Q senza influenzare la velocità di attivazione dei loro PC cerebellari. I nostri risultati supportano l’idea della terapia combinata sia per l’atassia che per i sintomi non motori nei topi atassici senza influenzare la frequenza di attivazione dei PC.

L'atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2) è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata da un'espansione patologica della poliglutammina nella proteina atassina-2. Le cellule cerebellari del Purkinje (PC) sono principalmente colpite da questo disturbo e la progressiva atrofia cerebellare accompagna lo sviluppo della malattia. SCA2 è noto soprattutto per i suoi vari sintomi motori, incluso ma non limitato all'atassia. Ad oggi la SCA2 resta incurabile e finora non è stata inventata alcuna terapia modificante la malattia. Ai pazienti SCA2 viene fornita principalmente la terapia di supporto e le cure palliative. Oltre ai sintomi motori, i pazienti con SCA2 soffrono anche di declino cognitivo nella memoria verbale e visuospaziale, nelle funzioni esecutive, nell'attenzione, nella capacità di apprendimento e nella capacità di comprensione1,2,3,4. La scala della depressione di Hamilton ha inoltre rivelato segni di depressione lieve nei pazienti SCA2 con sintomi moderati di apatia e avolizione e sintomi lievi di anedonia/asocialità3,5. Pertanto, i pazienti con SCA2 sperimentano non solo disabilità motorie, ma mostrano anche un declino cognitivo e alterazioni negative dell'umore. Naturalmente, il declino cognitivo e affettivo dei pazienti SCA2 potrebbe essere spiegato dalla consapevolezza del loro stato incurabile. Tuttavia, prove recenti suggeriscono che il cervelletto potrebbe essere direttamente coinvolto nel controllo cognitivo e nell’elaborazione emotiva.

Infatti, il neurologo Dr. Jeremy Schmahmann ha studiato i pazienti con lesioni specifiche del cervelletto e ha definito la sindrome affettiva cognitiva cerebellare (CCAS), nota anche come sindrome di Schmahmann6. In particolare, questi pazienti hanno mostrato difficoltà nelle funzioni esecutive, lavorative e nella memoria spaziale; soffrivano anche di cambiamenti di personalità e deficit linguistici6. Inoltre, gli studi successivi su pazienti con diversi disturbi psichiatrici hanno rivelato la correlazione tra i sintomi cognitivi e/o deficit dell'umore e l'atrofia cerebellare. Pertanto, il coinvolgimento cerebellare è stato segnalato in pazienti con disturbo dello spettro autistico7, schizofrenia8, disturbo bipolare9, ADHD10 e disturbo depressivo maggiore11. Inoltre, le valutazioni morfometriche nei pazienti SCA2 hanno rivelato anche la correlazione tra atrofia cerebellare e disabilità cognitiva12,13.

È noto che i modelli animali vengono generalmente utilizzati per studiare le basi fondamentali delle malattie neurodegenerative, compresi diversi tipi di atassia. I modelli murini ci permettono specificamente di studiare il comportamento e la tolleranza ai trattamenti che ci avvicina alla possibilità di trovare nuove possibili terapie per curare malattie incurabili. Di conseguenza, è molto importante che i modelli murini sviluppino sintomi il più simili possibile a quelli del paziente. A parte i sintomi motori, ampiamente descritti in molti modelli murini atassici, i sintomi cognitivi e affettivi sono stati riportati anche nei topi atassici. Pertanto, i topi knock-in SCA1-154Q e i topi transgenici SCA1-82Q specifici per PC hanno dimostrato il declino della memoria spaziale e anche della memoria della paura stimolata14. Due diversi modelli murini di atassia episodica di tipo 2 (EA2) hanno mostrato disturbi cognitivi nella memoria di riconoscimento e hanno dimostrato carenze nell'interazione sociale15. Nei nostri studi precedenti abbiamo osservato che i topi SCA2-58Q mostrano un comportamento ansiolitico, un declino della memoria spaziale e uno stato di tipo depressivo16. Pertanto, i modelli murini transgenici di atassia cerebellare autosomica dominante (ADCA) possono essere utilizzati per trovare obiettivi da utilizzare con la terapia combinata nell'ADCA sia per l'atassia che per i sintomi non motori.